専門医コラム

2019/03/15

アルツハイマー病とアルミニウム

私がお世話になっている、セリスタ株式会社（Selista Inc.）の社長さんより、以下のメールをいただきました。

どこにでもある工業製品のアルミニウム！　アルミホイルや１円玉でなじみが深いことでしょう。

健康との関連について、大抵は考えたこともないという人がほとんどでしょう。

これらの重金属の問題は、過去のコラムでもご紹介しております。

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今回はセリスタ株式会社様からの情報を以下に転載いたします。

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*☆*―――――――――【　アルミニウムの毒性？　】――――――――*☆*

私たちの生活の中で、アルミニウム製品は身近にたくさんあります。金属としては軽くて加工しやすく、これまで私たちの生活に大変役に立ってきました。

厚生労働省のホームページには一時期「アルツハイマー病とアルミニウムには関係がある」といった情報もありましたが、現在は「この因果関係を証明する根拠はないとされています。」と掲載があります。

ただし同頁に今後の対応として以下２項目も記載されています。

(1)関係業界に対して、さらなる自主的な低減化の取組みを依頼する。

(2)現状の使用実態を確認した上で、使用基準を検討する。

この矛盾した内容に違和感を覚えるのは私だけでしょうか？

最近、インパクトファクター4.8の雑誌に有害金属とアルツハイマーに関するレビューが掲載されました。

Tee Jong Huat, Judith Camats-Perna, Estella A. Newcombe, Nicholas Valmas, Masashi Kitazawa and Rodrigo Medeiros, Metal Toxicity Links to Alzheimer's Disease and Neuroinflammation, YJMBI-65975; No. of pages: 26; 4C:

▼▼▼論文リンクはこちら▼▼▼

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283619300270?via%3Dihub

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『金属毒性はアルツハイマー病と神経炎症に関連する』

【要旨】

人口の平均年齢が増加するにつれて、アルツハイマー病（ＡＤ）を有する個体の数およびそれに関連する社会経済的負担が悪化すると予測される。

加齢および固有の遺伝的素因は、ＡＤの発症において主要な役割を果たすが、生活習慣、体力、病状、および社会環境が関連する疾患修飾因子として浮上している。これらの環境リスク因子は、疾患の発症および進行を加速または減速させるのに重要な役割を果たすことがある。

既知の環境リスク要因の中でも、人為的活動の積極的なペースが過剰量の金属を環境に放出するので、様々な金属への慢性的な曝露が公衆の間でより一般的になっている。その結果、鉄、銅、亜鉛、マンガンなどの必須金属だけでなく、鉛、アルミニウム、カドミウムなどの有毒金属にもさらされ、細胞や生物のレベルで金属恒常性を乱します。

本明細書では、これらの金属がどのようにして脳の生理学および免疫に影響を与えるのか、ならびに中毒性ＡＤタンパク質性種（すなわち、β－アミロイドおよびtau：タウタンパク質）の蓄積におけるそれらの役割を検討する。また、金属がADに寄与することができる毒性の重要なメカニズムとして複雑な免疫関連経路を検証する研究についても議論する。私たちの目標は、ADの発症と進行におけるプレーヤーとしての金属の認識を高めることである。

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この文献の中で、アルミニウムは以下のように解説されています。

◆アルミニウム◆

アルミニウムは生命に必須ではないが、十分に確立された神経毒である。

飲料水中の高アルミニウム含有量への曝露は生涯にわたり集中力の喪失や短期記憶障害など脳への障害を引き起こす[261]。質量分析の研究は、アルミニウムが血液脳関門を通過して半永久的に蓄積することを証明している[262,263]。アルミニウムに依存する生物学的プロセスはないが、200以上の生物学的に関連する反応に影響を及ぼし、哺乳類の脳に様々な悪影響を及ぼす。

これらには、軸索輸送、神経伝達物質合成、シナプス伝達、タンパク質のリン酸化または脱リン酸化、タンパク質分解、遺伝子発現、および炎症反応など脳の必須プロセスが含まれる[264] 。アルミニウムは１つの酸化状態、Ａｌ３＋を示し、これは負に帯電した酸素供与体配位子に対して親和性を有する。

アルミニウムと強い結合を形成する配位子のいくつかは、無機および有機リン酸塩、カルボン酸塩および脱プロトン化ヒドロキシル基であり、それによってDNA、RNAおよびATPを完全な標的にし、遺伝子発現、エネルギー代謝ならびにいくつかの酵素およびホスファターゼの作用に影響を及ぼす [265-267]。アルミニウムはまた、タンパク質のオリゴマー化を引き起こし、プロテアーゼによるそれらの分解を阻害することができ、したがってそれらの代謝回転に影響を及ぼし得る立体構造変化を誘発することがある。

例えば、リン酸化アミノ酸へのアルミニウムの強い結合は、ニューロフィラメントおよび微小管関連タンパク質などの高度にリン酸化された細胞骨格タンパク質の自己凝集および蓄積を促進する [268] 。これらの特性は、脳内のアルミニウムの存在を有毒にし、ニューロンおよびグリア細胞のアポトーシス死を引き起こす。アルミニウムは神経伝達物質合成に関与するものを含むLTP、酵素の機能に影響を与える[269、270]。

それはまた、電位依存性カルシウムチャネルおよび神経伝達物質受容体にも影響を及ぼし、シナプス伝達を損なう。[271]　したがって、アルミニウムの存在は、脳機能を乱すシグナル伝達の不均衡を招く。

さらに驚くべきことに、アルミニウムへの曝露も神経変性と関連があると疑われている[272]。いくつかの研究では、飲料水中に高レベルのアルミニウムが含まれている地域でADまたはADの死亡率が高いことが報告されており、アルミニウムとADの間に強い関連があることを示唆している [273-277] 。これは、神経原線維変性を誘導し、ＡＤ患者の脳に見られるＮＦＴに似たもつれ様構造の出現を促進するアルミニウムの能力を実証した後の研究によって確認された [278-281] 。

さらに、アルミニウム蓄積はAD脳のNFT保有ニューロンに説明されていた [282-284] 。緩徐進行性tau蓄積を示すtauマウスモデルを用いて経口アルミニウム投与の効果を調べた際、tau凝集を引き起こす病理学的過程を既に有する群においてより高いtau凝集、アポトーシスおよび神経機能障害が観察されたが、対照においては観察されなかった[285]。それによってtau病理学に対するアルミニウムの悪化効果を示唆している。

アルミニウムは、tauキナーゼＣＤＫ５およびＧＳＫ-３βの活性を高め、tauの脱リン酸化を抑制し、そしてその凝集を高めることによってこれらの効果を達成する[286–290]。興味深いことに、アルミニウムはグリア細胞に優先的に取り込まれ、それがIL-6を含む炎症性サイトカインの産生を誘導する[52、291、292]。IL-6はCDK5 / p35カスケードの調節異常によってtauのリン酸化を誘導することが報告されている[293、294] 。グリア活性化の増加および炎症反応は、ラットのアルミニウム治療時に報告されています[295]。

しかし、アルミニウム曝露によるグリア細胞の活性化が、AD病態の形成における初期過程の加速に役割を果たすかどうかは、さらに研究する必要がある。ADの病理学に対するアルミニウムの影響は、最初はtauとの相互作用に起因するとされていたが、後に、その産生、凝集を促進し、その分解を抑制することによってAβにも影響を及ぼすことが証明された[296-299]。ADマウスにアルミニウムを経口投与すると、その分泌型と蓄積型の両方でAβの量が増加し、プラークへの沈着が増加した[300]。

さらに、アルミニウムと結合したAβは、膜の破壊や神経カルシウム恒常性の混乱やミトコンドリア呼吸を引き起こすので、Aβそれ自体よりも毒性が高い[301–303]。E / IRP配列を有する鉄結合タンパク質の発現に影響を及ぼし、鉄濃度の増加を引き起こす[41、304、305]。したがって、脳内のアルミニウムの存在は、IRE mRNA領域と相互作用することによって、APPの発現、分布および蓄積を調節し、鉄調節シグナル伝達経路の調節不全を誘発する可能性がある[306、307]。

その結果、アルミニウムは鉄による膜脂質過酸化を刺激し、酸化的損傷を引き起こす[308- 310]。その非酸化還元状態にもかかわらず、いくつかの研究はアルミニウムが強い酸化活性を有することを示唆している[311、312]。アルミニウムと鉄との相互作用は、鉄を含む酵素およびタンパク質から不安定な鉄を生成し、それによって遊離鉄の細胞内プールを増加させ、それが次にＲＯＳの形成をもたらす[313]。

更にアルミニウムは、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼなどのいくつかの抗酸化酵素の活性を低下させるため、ＡＤなどの神経変性疾患における酸化ストレスにより誘発されるニューロン損傷を悪化させる[314、315]。

アルミニウムも神経伝達に影響を与えることが報告されています。カルシウム透過性イオンチャネルのAβが仲介する形成を遮断する能力により、アルミニウムは脳由来神経栄養因子などの神経栄養因子によって誘発されるカルシウムレベルの上昇を抑制することができる[316-318]。

セロトニン、ドーパミン、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などの他の神経伝達物質のレベルも、アルミニウムに暴露すると減少することが報告されています[319,320]。アルミニウムによって誘導されたグルタミン酸塩のより低い利用可能性は星状細胞におけるグルタミンシンテターゼの誘導およびグルタミナーゼ活性の阻害に起因する [292]。

さらに、アルミニウムはコリン作動系に影響を与えることが報告されており、それはＡＤの病因において退化することが示されている[321、322]。したがって、他の金属の神経毒性作用を遮断するために使用される治療的アプローチと同様に、アルミニウムキレート化がADの潜在的治療法として研究されてきた[323]。

アルミニウムと結合してその毒性を減少させるケイ酸塩と同様に、アルミニウムと鉄のキレート剤であるデフェロキサミンの使用は、AD患者の認知機能低下を軽減することが示されています[324,325]。予防的ではないにもかかわらず、アルミニウムキレート剤は、彼らの生涯を通して既知の曝露を有する患者におけるアルミニウムの神経変性効果を潜在的に最小化することができた。

※[　]の参考文献は論文をご参照ください。

▼▼▼論文リンクはこちら▼▼▼

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283619300270?via%3Dihub

世の中には様々な情報が飛び交っていますが、5年後、10年後に自分自身や家族が後悔しないように、それぞれの情報を判断し、生活していきたいものですね。

代表取締役　伊藤　承正

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